马兜铃酸(Aristolochicacid)是马兜铃科植物大家族中含量较为丰富的一类天然碱性化合物，但不同植物中马兜铃酸的含量和浓度存在差异。之前的研究表明马兜铃酸具有抗肿瘤、抗感染、抗炎症、镇痛、抗生育和血压调节等治疗作用，因此被广泛用于生产传统的草药产品及各种制剂来治疗各种疾病，如湿疹、肺炎、中风、肝炎、蛇咬、关节炎、痛风和冠状动脉疾病等。最新研究证实马兜铃酸会导致肝癌！年7月20日，上海交通大学的韩泽广团队在肝病领域国际权威期刊Hepatology（IF14.97）上发表题为《TheMutationalFeaturesofAristolochicAcid–InducedMouseandHumanLiverCancers》（马兜铃酸致小鼠和人肝癌的突变特征）的研究文章，基于小鼠模型揭示了马兜铃酸暴露与肝癌之间的因果关系，提供了马兜铃酸导致肝癌的直接证据，并阐释了马兜铃酸的肝癌致病机制。

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研究发现，腹腔注射马兜铃酸即可引起小鼠肝癌包括肝细胞癌(HCC)以及肝细胞内和肝内胆管癌(cHCC-ICC)，并呈现出显著地剂量依赖性（即注射马兜铃酸的剂量越大，引起肝癌的时间越短且肿瘤越大）。综合基因组及外显子组分析显示，马兜铃酸通过形成DNA加合物，特异性诱导抑癌基因发生腺嘌呤(A)到(T)胸腺嘧啶的颠换而导致DNA损伤引发肝癌。在阶段I的生物转化反应中，马兜铃酸首先通过硝基还原反应转化为n-羟基阿里斯妥拉体(AL-NOHs)。然后，它们被转化为马兜铃内酰胺硝基铵，这是一种带亲电环的马兜铃内酰胺硝基铵离子，带离域正电荷，它们优先与DNA中嘌呤碱基的外环氨基结合，形成马兜铃酸-DNA加合物。这些加合物可导致A→T颠换，并造成癌基因ras（Q61L，CAA→CTA）的激活突变，引起肾脏疾病和癌症，这也说明Ras信号通路对马兜铃酸诱导小鼠肝癌发生至关重要。此外克隆分析发现马兜铃酸引起的A→T颠换在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。该科研团队进一步分析人肝癌与马兜铃酸暴露的关系。通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其对于中国人的肝癌患者而言。在随机检测的62例患者样本中，16例（25.8%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物(AAI-DNA)。系统发育分析发现，与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸可以诱导多个基因突变引起人类肝癌，尤其特异性地引起肿瘤蛋白p53(TP53)和Januskinase1(JAK1)的位点突变，推测某些基因的高频突变可能与物种有关，因此马兜铃酸诱导的小鼠和人类的肝癌突变特征可能是不同的。马兜铃酸并没有诱导出肝癌外的其它癌症的发生，但小鼠的肾脏却出现了一些其它病变，包括肾囊肿和肾积水。

四种不同剂量（或组合）的马兜铃酸导致了不同程度上小鼠肝癌的发生

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虽然含有马兜铃酸的中草药在中国的传统医学里使用了上千年，但是它们导致尿毒症和癌症的毒副作用直到最近才被证实。然而，关于马兜铃酸致肝癌的争论从未停歇上世纪90年代，一种减肥配方（含有两味马兜铃科中草药：防己和厚朴）因在比利时被报道会导致纤维化肾衰竭（也叫尿毒症）而将马兜铃酸推向了争议的顶峰，一场关于马兜铃酸的爱恨情仇从未间歇。

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年台湾研究团队在分析了98名肝癌病人后，在Science子刊发表论文指出其中76名患者的肝癌带有「马兜铃酸特有的A:T→T:A基因突变」，其比例高达78%。论文发表后，马兜铃酸导致肝癌的观点引起了广泛争论，中国中医科学院还专门召开了专题研讨会。当时中医科学院的专家回应「该论文只是推测肝癌与马兜铃酸可能有关，并没有肯定马兜铃酸引起肝癌，因为缺乏直接证据，如吃过含马兜铃酸的中药的病人，或者在病人体内或肝癌组织中确实检测到了如马兜铃酸-DNA加合物等相关的成分。」其他中医药专家也多认为，特殊突变并非马兜铃酸所特有。关于马兜铃酸的毒性，不同国家也有不同的看法。虽然许多国家已经禁止销售含有马兜铃酸的产品，但是一些含有马兜铃酸的草药产品仍然在网上销售。许多亚洲人认为每种药物都有一定的毒性，但是传统草药依然有着比西药更天然、更安全的优势。也有研究者认为中医从未否认中药的毒性，中药有自己的解毒方法，通过配伍、炮制、加工工艺等手段能有效抑制马兜铃酸的毒性。另外，中医对用药部位也有选择。例如细辛用的是地下部分的根和根茎，而不用地上部分，马兜铃酸是一种脂溶性成分，在水中溶解度很低。细辛的根和根茎很少含有马兜铃酸，因此提取这部分细辛制成的汤剂中马兜铃酸含量很低。图片来源：站酷海洛Plus与细辛相似，其他含有马兜铃酸的药材及制剂大部分也具有明显的临床疗效，未见明显的不良反应。还有人认为「以毒攻毒」是中药的一个特色，比如砷是有毒的，但在治疗白血病方面有独特的作用。扑热息痛会引起肝损伤的化学物质，但作为一种解热镇痛药却表现出显著的疗效。当时对马兜铃酸在肝癌发生中的因果作用以及报道的肾毒性和致癌性的潜在作用机制还缺乏确切的结论。马兜铃酸的毒性因性别和年龄而异，其他可能导致马兜铃酸毒性变化的因素仍有待确定。此外，药物的毒性，包括致癌性，与给药的剂量和时间有关。在国际上，通常通过对有毒物质设定剂量限制标准来保证安全性。可以通过严格科学配制，有效搭配，合理用药，在取得良好疗效的同时，尽量减少副作用并控制药物的适应症。但是另外一些研究者认为马兜铃酸可以诱导基因突变，而且一旦发生基因突变，基因就无法修复，因此基因毒性是没有所谓「安全剂量」的，因此除非能证明中药的配伍等能抑制基因突变，否则没有一点用处。结语总之，影响马兜铃酸摄入量的因素有药材、药用部位、提取工艺、组合、剂量、疗程等，相关处方的剂量和疗程也与马兜铃药物的肾毒性和致癌性有关。国家食品药品监督管理局应该严格管控含有马兜铃酸的中草药及其衍生产品，并建立马兜铃酸药物不良反应的数据，系统地分析和评估肝损伤病例。科学研究值得引起我们对中药毒性的警觉，但如果就此以点带面来全面否定中医是不妥当的。目前，国内外学者已开始将分子生物学方法应用于马兜铃科中药植物的育种和栽培，并对与马兜铃酸生物合成相关的关键酶基因进行了研究。通过基因敲除和基因沉默技术可以阻断植物马兜铃酸的生物合成途径，在不影响其他药物成分合成的前提下提高马兜铃酸的安全性，这有助于中药中马兜铃酸的衰减和解毒。参考文献：[1]Zhao-NingLu,QingLuo,Li-NanZhao,YiShi,NaWang,LanWang,andZe-GuangHan，Hepatology,.TheMutationalFeaturesofAristolochicAcid–InducedMouseandHumanLiverCancers,online:20July,.[2]Yang,H.Y.,Yang,C.C.,Wu,C.Y.,Wang,L.J.,Lu,K.L.().AristolochicAcidandImmunotherapyforUrothelialCarcinoma:DirectionsforunmetNeeds.Internationaljournalofmolecularsciences,20(13),.[3]JiayinHan,ZhongXian,YushiZhang,JingLiuandAihuaLiang()SystematicOverviewofAristolochicAcids:Nephrotoxicity,Carcinogenicity,andUnderlyingMechanisms,FrontiersinPharmacology,10./fphar..,10.[4]Han,J.,Xian,Z.,Zhang,Y.,Liu,J.,Liang,A.().SystematicOverviewofAristolochicAcids:Nephrotoxicity,Carcinogenicity,andUnderlyingMechanisms.Frontiersinpharmacology,10,.doi:10./fphar..[5]Ng,A.W.T.,etal.()AristolochicacidsandtheirderivativesarewidelyimplicatedinlivercancersinTaiwanandthroughoutAsia.Sci.Transl.Med.9:eaan.

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