中草药治疗糖尿病的可能机制：细菌-黏膜免疫-炎症-糖尿病轴
NewInsightsintotheMechanismsofChineseHerbalProductsonDiabetes:AFocusonthe“Bacteria-MucosalImmunity-Inflammation-Diabetes”Axis
文献ID：
发表期刊：JournalofImmunologyResearch
发表年份：-10-15
影响因子：3.
通讯作者：仝小林
单位：中国医院
关键词：中草药；糖尿病；菌群；黏膜免疫；炎症
导读：
中草药治疗糖尿病有着优良传统，毒副作用小，很多中草药单方或复方能改善糖尿病及血糖平衡，本文提出一种可能的额机制：BMID轴，B代表肠道菌群，M代表黏膜免疫，I代表炎症，D代表糖尿病。大量临床研究表明中药对于糖尿病及其并发症的预防与治疗中具有优势，并且通过菌群-黏膜免疫-炎症轴发挥作用。本文对小檗碱、人参皂苷、姜黄素以及草本复方如葛根芩连汤、当归六黄汤、黄连温胆汤治疗糖尿病的机制进行总结，旨在为未来糖尿病的治疗与药物开发提供新的策略与视角。
菌群-黏膜免疫-炎症轴
糖尿病的发生以及胰岛素抵抗与肠道菌群紊乱有关。糖尿病小鼠厚壁菌丰度升高，高脂饮食能降低小鼠肠道双歧杆菌丰度，而富含果糖的饮食能增加益生菌数量，降低炎症水平，从而改善糖耐受，宏基因组研究发现2型糖尿病患者肠道菌群紊乱，一些常见丁酸产生菌水平降低，同时发现一些硫酸盐还原菌以及抗氧化的菌水平有升高。
肠道黏膜免疫是防御肠道病原菌感染的最重要的途径，由杯状细胞、肠道上皮细胞（IEC）、先天淋巴细胞（ILC），巨噬细胞、中性粒细胞等组成。杯状细胞与上皮细胞产生抗菌肽（AMPs）及黏蛋白防止细菌的侵染。IEC则能够分泌抗炎性细胞因子，如IL-25,IL-33以及TGF-β等。
肠道黏膜免疫的紊乱会导致糖尿病的发生，肠道粘膜屏障的主要作用是限制肠道内容物（水分、食糜以及菌群等），调节免疫应答。肠道上皮细胞层有紧密连接的特点，由跨膜蛋白、胞脂蛋白以及调节蛋白形成复杂的网络结构。
高脂饮食诱导的小鼠菌群会导致TNF及IL-13的升高，炎症因子的增加会提高肌球蛋白轻链激酶（MLCK）以及IL-13依赖型的claudin-2转录活性，导致肠粘膜对LPS渗透率的增加，并因此使得肝脏、肾脏、脂肪等组织产生慢性炎症，一些潜在的致病菌则直接通过肠粘膜屏障并转移到胰腺淋巴结，激活NOD受体，导致糖尿病的发生。这些细胞因子通过绑定在TLR5及NOD2受体影响MAMPs。高脂饮食改变菌群结构，降低黏蛋白及抗菌因子的产生，进而改变肠道黏膜免疫导致二型糖尿病的发生。
炎症如何影响糖尿病？
黏膜免疫的改变导致炎性因子的升高，与糖尿病的发生直接相关，主要的病理表现：
NF-κB通路被IKK（IKB激酶）及促炎性因子（如TNF-α,IL-1,与IL-6）抑制剂激活，活化的IKK会泛素化、磷酸化并降解IκB-α，使得NF-κB两个亚单位从失活状态活化，并从细胞质转移到细胞核内（尤其是p65亚单位），并与相应的炎症相关基因结合，启动炎性细胞因子转录，诱发炎症；
IKK与胰岛素抵抗以及炎症有关，IKK调节胰岛素受体底物丝氨酸/苏氨酸的磷酸化，干扰正常的酪氨酸磷酸化，削弱胰岛素信号转导；
SOCS通路家族细胞信号因子能调控细胞因子诱导的胰岛素抵抗，包括SOCS-1,SOCS-3,及SOCS-6；
治疗糖尿病的中药单体
1小檗碱黄连是具有清热解毒功效，主要活性成分是小檗碱，在很多小檗科植物中有发现，能调节免疫系统，抗炎症，、减轻胰岛素抗性的作用，此外还有抗肿瘤作用，能缓解胰腺癌、结肠癌、乳腺癌的进程。
1.1小檗碱对糖尿病的影响
NLRP3炎性小体促进肥胖诱导的炎症及胰岛素抵抗，而小檗碱能抑制NLRP3的激活，并抑制AMPK依赖自噬诱导的巨噬细胞IL-1β的释放，起到降低炎症与胰岛素抵抗的作用。
1.2小檗碱对肠道菌群及粘膜免疫的影响
肠道菌群完整性与糖尿病致病菌免疫耐受有关，菌群完整性缺陷则导致低程度的炎症反应，引起糖耐受以及2型糖尿病，而小檗碱能抑制IL-1β,IL-4,IL-10,MIF,及TNF-α的mRNA的表达，降低低程度炎症。
1.3小檗碱降低糖尿病炎症反应
小檗碱具有抗炎能力，小檗碱能降低巨噬细胞，脂肪细胞，肝细胞或胰腺β细胞中TNF-α,IL-6,IL-1β的产生，HepG2细胞胰岛素的敏感性与炎密切相关。小檗碱能显著降低丝氨酸磷酸化，增加HepG2细胞的胰岛素受体底物IRS的磷酸化，改善胰岛素信号通路，进而缓解胰岛素抵抗。
2苦瓜2.1苦瓜用于治疗糖尿病
苦瓜可用来清热退火，能改善氧化应激、高脂血症，降低内毒素水平。苦瓜能修复受损的β细胞增加胰岛素水平并提高胰岛素敏感性。抑制葡萄糖苷酶及肠毒素活性从而抑制肠道葡萄糖的吸收，刺激甲状腺素及脂联素的,加强AMPK活性。有研究表明苦瓜降血糖效果虽然没有二甲双胍好，但低血糖症的风险较低，且与其他药物共同使用时，降糖疗效可以起到累加的效应，使患者更容易控制血糖。
2.2苦瓜调节菌群降低炎症
苦瓜恢复高脂饮食小鼠失衡的菌群，改善炎症已有报道，苦瓜配方处理能降低糖尿病小鼠厚壁菌/拟杆菌的比例，降低瘤胃球菌、拟杆菌的相对丰度。苦瓜具有抗氧化活性，增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性，降低血脂过氧化作用。苦瓜还能抑制促炎性因子（如TNF-α,IL-6,与IL-10），炎症标记物（如NO、诱导型一氧化氮合酶）以及凋亡标记物（BAX、caspase-3）的表达，下调Bcl-2的表达。苦瓜素通过抑制IκBα的降解抑制NF-κB的激活，抑制JNK/p38MAPKs的磷酸化，起到抑制炎症反应，改善胰岛素信号通路，改善胰岛素耐受。同时降低血清内毒素水平。还有研究表明：苦瓜能降低糖尿病小鼠附睾脂肪肥大细胞的聚集，并且下调MCP-1、IL-6以及TNF-α的水平。
3姜黄素姜黄素是姜黄根茎的提取的活性成分，其分子结构如下：
近年来，姜黄素被发现有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎症、抗氧化。在糖尿病、心血管、关节炎的治疗中有较好疗效。
3.1姜黄素治疗糖尿病
口服姜黄素能降低糖尿病鼠血糖及糖化血红蛋白水平，体重减轻，并提高胰岛素敏感性。在临床研究中发现，糖尿病人用姜黄素治疗能降低糖化血红蛋白水平及空腹血糖水平，改善β细胞功能，同时姜黄素能降低炎性因子水平，机制相当复杂，如调控炎性因子、蛋白激酶以及转率因子。姜黄素通过抑制LPS诱导的iNOS与COX-2基因的表达，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及环氧酶2（COX-2）。iNOS是炎性信因子，介导多种炎性通路。COX-2则是前列腺素合成的关键酶，能引起组织低程度的炎症。姜黄素还能抑制JNK/NF-κB的激活以及TNF-α,IL-10,及IL-6的表达发挥抗炎活性。
3.2姜黄素对肠道菌群及粘膜免疫的影响
姜黄素治疗发现：在门水平，Spirochaetae,Tenericutes,及Elusimicrobia降低，而Actinobacteria增多。在属水平，姜黄素能提高Collinsella,Streptococcus,Sutterella,Gemella,Thalassospira,Gordonibacter,及Actinomyces的相对丰度。姜黄素还能提高闭合蛋白（occludin）以及紧密连接蛋白（ZO-1）的水平，维持肠道紧密连接功能调节肠粘膜渗透率。姜黄素处理还能诱导初始CD4+T细胞（naiveCD4+T）分化为CD4+CD25+Foxp3+Tregs细胞，促进肠道固有层IL-10，TGF-β及维生素A的产生，使得肠道上皮细胞以及先天淋巴细胞分泌的IL-25,IL-33,IL-22,IL-17增多，具有很好的抗炎活性。
4人参皂苷人参皂苷是人参中的一种活性成分，可被分为二型皂苷、三型皂苷，分子结果如下：
研究表明：人参具有多种生物活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗炎以及调节免疫、治疗糖尿病，保护心脏功能，修复神经元，能延缓帕金森综合征以及阿尔兹莫症的进程。
4.1人参皂苷对糖尿病的影响
有研究表明Rg1能改善II型糖尿病小鼠糖脂代谢降低血糖以及胰岛素抵抗，人参皂苷Ge通过调节类胆碱及抗氧化系统改善高脂血症。过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）是转录因子，在血糖的调控、脂代谢中有重要作用，临床研究表明人参皂苷能改善PPARγ的表达，降低血糖，此外，还有研究发现人参皂苷Rb1能激活胰岛素信号通路，上调组织中葡萄糖转运蛋白的表达，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗。炎性因子TNF-α,IL-6，MCP-1能阻碍胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗直接造成胰腺β细胞的损伤。有研究发现人参皂苷Rb1通过调节IKK/NF-κB信号通路降低3T3-L1细胞中TNF-α及MCP-1的表达，抑制脂质的堆积提高3T3-L1脂肪细胞中脂质的裂解。人参皂苷Rb1还能降低血液游离脂肪酸与脂肪的含量，改善脂质代谢与胰岛素抵抗，抑制TNF-α,IL-6等炎性因子。
5桑叶提取物1-脱氧野尻霉素(1-DNJ)与桑黄酮G（KWG）是桑叶的效应成分，化学分子结果如下：
KWG能增加闭合蛋白及细胞间粘附分子的表达。桑叶提取物有很好的抗炎活性，能抑制炎性细胞因子如IL-I,IL-6,TNF-α及CRP的表达。
其他单体
除了以上五个单体，还有很多中药单体与BMID轴紧密相关，如汉防己碱、三七皂苷、枸杞多糖、蒜素、黄芪甲苷、槲皮黄酮以及白藜芦醇。这些单体能调节肠粘膜免疫，具有抗炎活性，总结如下：
治疗糖尿病的中药复方
在糖尿病的治疗中，中药复方从多靶标调节内稳态，因此往往复方的疗效更好，但相关机制研究比较有限，BMID轴提供了一个全新的视角。
1葛根芩连汤1.1葛根芩连汤治疗糖尿病
临床上，葛根芩连汤（GGQLD）通常用于治疗溃疡性结肠炎与糖尿病，研究表明GGQLD能抑制炎症信号通路，提高抗氧化能力，改善糖代谢紊乱，提高胰岛素敏感性，并且能保护胰腺β细胞，在糖尿病的治疗中有积极作用。动物及临床试验中发现，葛根芩连汤能显著降低FBG,HbA1c及胰岛素抵抗，增加糖消耗，降低甘油三酯水平，并且存在剂量依赖性。研究发现高剂量的葛根芩连汤能使得II型糖尿病患者血液HbA1c水平从9.2%降低到1.79%。
1.2葛根芩连汤调节肠道菌群
葛根芩连汤能改变代谢性疾病的肠道菌群，如肥胖与糖尿病，经治疗后肠道有益菌Lachnospiraceaincertaesedis,Gemmiger,Bifidobacterium,及Faecalibacterium相对丰度显著提高，而有害菌F.prausnitzii,Alistipes,Pseudobutyrivibrio,及Parabacteroides显著降低。值得注意的是葛根芩连汤能提高丙酸的水平，对肠粘膜起到保护作用，具有抗炎效应，有助于改善糖尿病。
2当归六黄汤当归六黄汤（DGLHD）由当归、生地黄、黄芩、黄连、黄檗、黄芪组成。研究显示当归六黄汤能降低FBG与HbA1c水平，保护胰腺β细胞。当归六黄汤能加强HepG2细胞葡萄糖的吸收抑制T淋巴细胞的增殖并抑制DC细胞的功能。当归六黄汤还能抑制LPS诱导的NO与IL-6的产生、iNOS的COX-2的表达以及ERK1/2的磷酸化。CD4+CD25+Foxp3+Tregs具有免疫调控活性，防止自身免疫性糖尿病的发展。Foxp3对Tregs的分化与功能至关重要，当归六黄汤治疗后Foxp3mRNA在胰腺和脾脏中上调表达，因此当归六黄汤能提高脾脏淋巴细胞中CD4+CD25+Foxp3+Tregs的比例，抑制胰腺中低水平的炎症。
3黄连温胆汤黄连温胆汤用川连、竹茹、枳实、半夏、陈皮、甘草、生姜及茯苓等中草药煎熬而成的汤剂，出自《六因条辨》卷上，有理气化痰的功效，临床上有用于治疗糖尿病。研究表明用连温胆汤（每公斤体重6g）治疗30天能降低糖尿病模型组的体重、FBG、甘油三酯及胆固醇。此外，黄连温胆汤能降低促炎性因子（TNF-α,IL-6,IL-1β），抑制Ser与JNK信号通路中IRS1的磷酸化，改善胰岛素信号通路。
总结
中药在治疗糖尿病上具有许多优势，如毒性小、耐药性低、价格便宜。但临床上中药治疗糖尿病的有效性证据还不够充分，机制任待研究。
本文基于大量基于糖尿病发病机制及治疗策略的研究基础上，提出菌群-肠粘膜-炎症-糖尿病轴有助于理解中草药治疗糖尿病可能机制。而目前大量治疗糖尿病的中草药集中探讨炎症而忽视了菌群及肠粘膜免疫的影响。
菌群-肠粘膜-炎症-糖尿病轴的第一个目的就是要整个已有研究基础的信息并逐渐去验证，为中草药治疗糖尿病提供新的思路与策略。
