马兜铃酸暴露可以导致肝癌？

这个让川黔地区人民伤透了心的消息，其实来源于上海交大最近发表的一篇论文。

这篇论文在老鼠的实验里用直接证据证明，马兜铃酸可以导致肝癌——而据微博上的消息所说，鱼腥草，正是含有马兜铃酸的物质之一。

近日，肝病领域国际权威期刊Hepatology《肝脏病学》在线发表上海交大韩泽广团队最新研究成果TheMutationalFeaturesofAristolochicAcid–InducedMouseandHumanLiverCancers，该研究进一步深层揭示了马兜铃酸暴露可以导致肝癌的发生，是人类肝癌的主要危险因素之一。

众多中药成分含有马兜铃酸，其与癌症发生的关系存在争议。

二十世纪九十年代，研究者发现马兜铃酸能够引起马兜铃酸肾病，继而可能引起尿路上皮癌，因此其被国际癌症研究机构列为Ⅰ类人类致癌物。

近年来，马兜铃酸与肝癌的关系引起更大争议，尤其我国肝癌发病率很高，是否与服用含有马兜铃酸的中药有关没有定论。

年，上海医院韩泽广科研团队曾对国内肝癌样本进行全外显子组测序，首次发现肝癌存在特征性DNA碱基AT颠换，提出植物药中马兜铃酸可能导致肝癌的观点。

继之，新加坡科研团队在更多的亚洲肝癌样本，尤其台湾的肝癌样本中发现这种特征性DNA碱基AT颠换，强烈支持中药中马兜铃酸可能导致肝癌。

上述研究只是从基因组突变指纹和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，但缺乏直接的证据表明马兜铃酸导致肝癌。

为了证明马兜铃酸能够导致肝癌，韩泽广科研团队从年开始研究马兜铃酸是否能导致小鼠肝癌，发现单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。

如与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）合用，则更快引起肝癌发生。

对马兜铃酸致癌机制研究发现，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物；

基因组和外显子组分析发现，马兜铃酸引起小鼠肝癌中典型的DNA碱基AT颠换，导致癌基因Hras（Q61L，CAACTA）的激活突变，说明Ras信号通路对马兜铃酸诱导小鼠肝癌发生至关重要；

克隆分析发现马兜铃酸引起的AT突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

该科研团队进一步分析人肝癌与马兜铃酸暴露的关系。

通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其是中国人的肝癌患者。

在随机检测的62例患者样本中，16例（26%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，明确肝癌患者有马兜铃酸暴露。

与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸暴露在人类肝癌可以引起多个基因突变，尤其特异性地引起TP53和JAK1一些位点突变。

上海医院级博士研究生路兆宁和级硕士研究生罗清为该论文的共同第一作者，上海医院韩泽广教授为该论文的通讯作者。

该研究获得国家科技部重大科研计划和自然科学基金等项目等资助。

其实，马兜铃酸和癌症之间“不可告人”的关系，早就已经被嚷嚷了很多年了，只是之前一直没有实锤。

年权威科学杂志《Science》子期刊《科学转化医学》（ScienceTranslationalMedicine）中刊登的一篇论文引起了热议。

这篇论文的主题是＂TheDarkSideofanHerbalMedicine（草药的黑暗面）＂。

文章主要内容是分析马兜铃酸及其衍生物对肝癌的影响，论证很多被广泛使用的

中药含有马兜铃酸，具有不可逆的、永久的致癌性。

文章的作者们来自新加坡，他们通过大量例子（多肝癌标本）揭示了亚洲地区肝癌和传统中草药之间的关系。

分析发现，亚洲人群的肝癌和马兜铃酸导致的基因突变具有高度相关性，其中大陆地区和台湾最高。

台湾的98个肝癌病例样本中，78%具有马兜铃酸诱发的基因突变特征。

中国大陆的89个肝癌样本中，47%具有马兜铃酸诱发的基因突变特征。

黑色是没服用含马兜铃酸的人群；

红色是服用过含马兜铃酸的人群：

可以看出北美、日本服用过马兜铃酸的人群比例很小，而台湾和中国很多。

由于中国没有完全的禁令，只有一些特定的植物被监管。

研究者建议大家避开含有马兜铃酸及其衍生物的中药。

中国有句古话：＂是药三分毒＂。然而含有马兜铃酸的中草药不仅仅是三分毒了。

根据他们的研究结果，大部分马兜铃科的中草药都含有叫做马兜铃酸的化学物质。

而马兜铃酸不论剂量大小，都能对肾脏造成不可逆的损伤，引发（肝部）癌症。

马兜铃酸致癌的机制：代谢产物的一部分被还原为马兜铃内酰胺，进入肾小管上皮细胞、蓄积于细胞质内发挥毒性作用；

另一部分可以跟人类的DNA形成加合物，使RAS基因和p53基因发生突变。

专家表示，这种诱变剂导致的DNA损伤是没有所谓安全门槛的。

＂拼的是概率，你摄入的越多，肝癌爆发的可能性就越高。

＂而且，＂病人摄入马兜铃酸草药20年后，活检仍能找到马兜铃酸的代谢产物。＂

只要吃过一次，贻害无穷！

含有马兜铃酸的植物全世界共有多种，其中中国的中药常用65种。

以下植物含有马兜铃酸：

广防己（广防己的根）、马兜铃（北马兜铃或马兜铃的果实）、天仙藤（马兜铃或北马兜铃的地上部分）、关木通（东北马兜铃的藤茎）和青木香（马兜铃的根）。

寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、

异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛

马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。

含有以上草药的药物：

二十五味松石丸、十香返生丸、大黄清胃丸、小儿金丹片、止咳化痰丸、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、

安阳精制膏、导赤丸、妇科分清丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸、排石颗粒、跌打丸。

复方珍珠暗疮片、耳聋丸、H号、母乳灵冲剂、清淋冲剂、生乳灵、气管炎咳嗽痰喘丸、补肺阿胶汤、

紫雪、苏合香丸、葳蕤汤、马兜铃浸膏溶液、半夏止咳糖浆、肺安片、马兜铃根流浸膏、牛胆止咳片、

咳必停2号片、蛇药注射液Ⅱ号、复方暴马子片一号(Ⅱ)、青木香注射液、朱砂莲滴眼剂、朱砂莲软膏、

朱砂莲滴耳剂、蒲公英合剂、青木香流浸膏、理气舒肝冲服剂、木通注射液(Ⅰ)、地锦糖浆、绿雪、

祛风止痛注射液、去痹药酒、杜鹃糖浆、回春片、治痢干糖浆、胃痛颗粒散、寻骨风注射液(Ⅱ)、

胃痛药酒、斑鸠窝糖浆、二莲片、喉立清片、朱砂莲注射液、复方铁苋菜注射液。

一些非马兜铃科的草药（比如鱼腥草）虽然不含马兜铃酸，却含有马兜铃酸的代谢物马兜铃酰胺，也是致癌的。

然而，鱼腥草注射液在中国曾经被广泛使用，运用到临床治疗中。

鱼腥草作为一种有名的野菜，在贵州菜馆里也很常见。

俗名“折耳根”

马兜铃酸绰号＂肾毒素＂，因为最终可导致肾衰竭。

这一危害外国媒体早就有报道。

上世界60年代，世界各地开始出现一种奇怪的肾病。

据资料记载，年巴尔干的波斯尼亚、黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚等地区开始流行一种“慢性间质性”肾炎。

很多居民患了这种病导致肾功能减退，但是成因却一直是个谜。

年，中国出现了两例＂极型肾衰竭＂病例。

医学专家吴寒松发现这两个病人都服用过中药关木通（含马兜铃酸），认为不是偶然。

他在《江苏中医》上发表论文《木通所致急性肾功能衰竭二例报告》，然而他的发现并未在中国医学界引起重视，仅被视为个例。

上世纪90年代，肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。

年，比利时服用减肥中药“苗条丸”的人群中大规模出现类似肾衰竭病例。

然而这种苗条丸上市已经超过15年，还是第一次有引发肾衰竭的投诉。

学者Vanhererghem对此减肥药展开调查后发现，该药是在加入了中药广防己的粉末之后才涌现出大量肾衰竭病例的。

广防己中含大量马兜铃酸，他推测应该就是这种物质对人类的肾脏产生了损伤。

年，Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。

年，因为马兜铃酸引发法国居民的肾病反应案例过多，法国政府开始全面禁售一切涉嫌含有马兜铃酸的中药。

年，日本一家委托中国生产中成药的企业因为病人的肾损伤引发了国际纠纷。

检测结果显示这种药中含有关木通，也就含有马兜铃酸。

年，中国肾脏学专家黎磊石院士注意到了马兜铃酸的肾毒性，他医院报道了3例服用关木通（含马兜铃酸）导致肾脏损害的病例。

然而由于国情，中药在中国的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统。

当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些报告并未引起卫生部门的重视。

因国情特殊，含马兜铃酸中药材在中国依旧有市场。

中国某仁堂甚至宣称马兜铃酸是无害的，然而全世界都已经在抵抗马兜铃酸。

年，英国药物安全委员会建议立即禁用含马兜铃的中草药，英国医药管理局对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。

年，美国也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。

年11月开始，世界卫生组织就在通讯期刊中发出针对含马兜铃酸的中药警告。

年，香港卫生署宣布停止进口及销售含有马兜铃酸的中药材及制剂。

之后西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。

马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内已经取得共识，国外甚至称其引发的肾衰竭为＂中药肾病＂。

年，新华社以系列报道的形式披露某仁堂＂龙胆泻肝丸＂造成尿毒症。

医院一家就在两年内收治了超过名尿毒症患者，他们都服用过某仁堂的＂龙胆泻肝丸（含有中药关木通，马兜铃属植物）＂。

年，科学家发现马兜铃酸造成的基因突变位点，证明马兜铃酸引起基因突变的能力是现今已知所有物质中最强的：

在每百万碱基中就有个碱基基因会发生突变。

同时也首次证明了马兜铃酸具有的肝毒性。

然而现在，中国政府只对个别含有马兜铃酸的药材下达禁令，比如关木通和青木香、广防己。

90年代初，比利时发生了一件非常奇怪的事情。

一批健康女性出现肾炎，而且迅速进展为肾衰竭。

这些年龄，地域和生活习惯都不同的女性，病情却异常相似。

到底发生了什么？

难道是严重的传染病么？

经过大量调查，最终发现了这些女性的共同点：

她们都在减肥，而且都在使用一种“减肥中药秘方”。

很不幸，她们用的秘方里有一味药：

广防己。

广防己是一味常见中药材，传统上被用于镇痛，利尿，降血压等。

或许有人脑洞打开，觉得撒尿多就能瘦。

不知道从何时开始，很多人开始拿它帮助减肥。

于是出现了开头的悲剧。

广防己有什么问题？

为啥会引起肾病？

经过大量科学研究，发现关键问题是广防己里富含马兜铃酸，而这个家伙才是真正的罪魁祸首。

由于广防己和马兜铃酸的故事，世界上从此出现了一个全新的医学名词：

中草药肾病(Chineseherbsnephropathy)。

马兜铃酸，不仅导致肾衰竭，还是超强致癌物！

马兜铃酸引起最多的，是尿道癌。

试验证明，马兜铃酸之所以致病，是因为它能够紧密结合在DNA上，导致在细胞复制的时候，容易把T变成A，A变成T（DNA用T，C，G，A四个碱基编码生命）。

这样的变化，让整个生命的解读完全错误。

就像你给女神写了一封信，内容是“WoAiNi”（我爱你）。

结果马兜铃酸结合以后，A变成T，成了“WoTiNi”（我踢你）。

如果你把这封信寄出去，那就甭想和女神一起滚床单了。

马兜铃酸致癌能力有多强呢？

台湾科学家经过研究，发现由马兜铃酸引起的尿道癌中，平均每万DNA，就有个突变！

每万DNA有个突变什么概念？

要知道，每一个细胞有30亿个碱基，就像一个30亿个字母组成的文章。

每万DNA有个突变，也就意味着马兜铃酸能在每个细胞里改变约个字母！

是的，45万！

A变成T，T变成A。

大家可想而知，文章会被改得多么糟糕，细胞会变得多么混乱。

相对而言，吸烟引起的肺癌，平均每万DNA有8个突变。

这本来已经很糟糕了，但比起马兜铃酸的，简直是小巫见大巫。

事实上，马兜铃酸是已知的最强致癌物之一。

而且这是个%纯天然的毒药。

所以，千万别迷信“纯天然无害”这种鬼话。

某次讲座，我提到马兜铃酸的故事，遭到观众反驳：

“菠萝，我觉得你纯粹瞎说！

这些中药我们老祖宗用了几千年了，一点事儿都没有！

你说致癌就致癌了？”

这是个特别好的问题。

是啊，用了几千年都没事儿的东西，为啥现在突然就有问题了呢？是科学家无耻打击中国传统医学么？

并没有。

现代医学和传统经验都是对的。

我相信马兜铃酸是强致癌物，也会引起肾衰竭；

但同时，我也相信老祖宗用含马兜铃酸的中药，多数人不会有大问题。

资料：

1.Nortier,J.N.,etal.()UrothelialcarcinomaassociatedwiththeuseofaChineseherb(Aristolochiafangchi).N.Engl.J.Med.:–.

2.FDAwarnsconsumerstodiscontinueuseofbotanicalproductsthatcontainaristolochicacid..

3.Poon,S.L.,etal.()Genome-widemutationalsignaturesofaristolochicacidanditsapplicationasascreeningtool.SciTranslMed.5():p.ra.

4.Hoang,M.L.,etal.()Mutationalsignatureofaristolochicacidexposureasrevealedbywhole-exomesequencing.SciTranslMed.5():ra.

5.Huang,J.,etal.()ExomesequencingofhepatitisBvirus–associatedhepatocellularcarcinoma.NatureGenetics44:.

6.Ng,A.W.T.,etal.()AristolochicacidsandtheirderivativesarewidelyimplicatedinlivercancersinTaiwanandthroughoutAsia.Sci.Transl.Med.9:eaan.

7.Qu,W.,etal.()AlkaloidsfromHouttuyniacordataandTheirAntiplateletAggregationActivities.ChineseJournalofNaturalMedicines.